Điều trị tiêu sợi huyết Alteplase đường tĩnh mạch ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cấp tính

I. Cơ sở lý luận

1. Cơ chế sinh bệnh học của nhồi máu não cấp

Bình thường khi cơ thể nghỉ ngơi, não chỉ chiếm 2 % trọng lượng cơ thể, nhưng đã sử dụng xấp xỉ 20% cung lượng tim. Dòng máu não bình thường cung ứng xấp xỉ 50ml cho mỗi 100g não trong một phút. ở mức dòng máu xấp xỉ 20 ml/ 100g/ phút, hoạt động của điện não đồ bị ảnh hưởng. Tỷ lệ chuyển hóa Oxy của não cũng bắt đầu giảm khi dòng máu não giảm dưới 20 ml/ 100g/ phút. Ở dưới mức 10 ml/ 100g/ phút, chức năng và màng tế bào bị ảnh hưởng nặng, các tế bào thần kinh không thể sống lâu nếu dòng máu giảm dưới mức 5ml/100g/phút
Não được cho là chỉ dung nạp với sự thiếu máu trong vài phút, sự chết của tế bào não được xem là không hồi phục. Tuy nhiên một loạt các khảo sát vào những năm 1980 đã chứng minh rằng chỉ có một phần nhu mô não bị phá hủy  nhanh chóng và không có khả năng phục hồi sau sự thiếu máu cục bộ. Và có một vùng bao quanh vẫn có khả năng sống được trong một vài giờ. Khái niệm này đã được đề cập đến với tên gọi ‘ vùng nửa tối’ (penumbra). Sự bảo tồn được dòng máu đế khu vực này trong một khoảng thời gian chắc chắn có thể cứu được các ‘tế bào có thể cứu sống được’ và làm giảm mức độ các khiếm khuyết thần kinh. Một cách để tái thiết lập lại dòng máu là làm tan cục huyết khối, và khái niệm này đã dẫn đến việc dùng thuốc tiêu huyết khối để điều trị.
Do đó, rõ ràng là vùng nửa tối liên quan đến hai thông số khác nhau : dòng máu và thời gian. Chính vì vậy trên lâm sàng mới đưa ra khái niệm ‘thời gian là não’. Ở những bệnh nhân không được điều trị, kích thước cuối cùng của ổ nhồi máu gần như bằng với kích thước của ‘vùng nửa tối’, điều này gợi ý rằng lõi nhồi máu đã to ra và gộp vào cả vùng nửa tối. Ở những bệnh nhân mà được tái thông mạch, vùng nhồi máu cuối  cùng nhỏ hơn, chỉ với kích thước của lõi nhồi máu, điều này gợi ý rằng thuốc tiêu huyết khối đã ngăn ngừa sự lan rộng của lõi nhồi máu.

2. Điều trị nhồi máu não cấp bằng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch

Các thử nghiệm điều trị thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch
Các kết quả của thử nghiệm NINDS tại Mỹ được công bố đã tạo ra động lực đối với việc sử dụng rộng rãi của thuốc trong cộng đồng. Chỉ 6 tháng sau khi được công bố kết quả của thử nghiệm NINDS, FDA đã chấp nhận sử dụng rt-PA điều trị những bệnh nhân nhồi máu não cấp trong vòng 3 giờ đầu, khuyến cáo điều trị theo các tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ và cách thức dùng thuốc của thử nghiệm NINDS. Tuy nhiên số bệnh nhân được điều trị thuốc rt-PA cũng không nhiều. Theo khảo sát từ năm 1999 đến 2001 tại Mỹ có gần 1 triệu 800 bệnh nhân nhồi máu não cục bộ cấp nhưng chỉ có hơn 11 nghìn bệnh nhân (0,6%) được điều trị thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch.

Tại Châu Âu, sự chấp nhận về điều trị rt-PA được thông qua vào năm 2002 và thử nghiệm SITS-MOST tiến hành trong 4 năm ở 6.483 bệnh nhân tại 285 trung tâm ở 14 nước. Kết quả ở thời điểm 24 giờ, 1,7% bệnh nhân bị chảy máu não có triệu chứng so với 8,6% khi phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng trước đó, tỷ lệ tử vong sau 3 tháng đối với thử nghiệm SITS-MOST là 11,3% so với 17,3%. Các tác giả đã kết luận sử dụng Alteplase đường tĩnh mạch an toàn và hiệu quả trong điều trị thường quy đối với những bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp trong vòng 3 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng khởi phát đầu tiên, thậm chí ngay ở cả những trung tâm ít có kinh nghiệm trước đó về điều trị tiêu sợi huyết cho bệnh nhân đột quỵ não cấp.
Thử nghiệm ECASS III được thực hiện để chứng minh lợi ích của rtPA đường tĩnh mạch trong cửa sổ 3 đến 4,5 giờ bằng liều Alteplase 0,9 ml/kg đã chứng minh tính hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này. Nghiên cứu điều trị cho 418 bệnh nhân nhồi máu não, thu nhận được 52,4% bệnh nhân hồi phục tốt (mRS 0-1 điểm), chảy máu nội sọ có 10 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 2,4%. Điều này cho biết rtPA đường tĩnh mạch là an toàn và cải thiện tiến triển cho các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận để điều trị trong khoảng 3-4,5 giờ sau đột quỵ.
Tại các nước Châu Á, sử dụng thuốc tiêu huyết khối đã được chấp nhận sau thử nghiệm NINDS. Nhật Bản là một nước đã đi đầu trong việc ứng dụng điều trị thuốc tiêu huyết khối liều thấp 0,6 ml/kg và được chấp thuận sử dụng thường quy từ năm 2005 ở 103 bệnh nhân nhồi máu não cấp trong vòng 3 giờ đầu, kết quả có 36,9 % bệnh nhân có mức độ hồi phục vận động tốt (điểm mRS 0-1), trong đó tỷ lện chảy máu não có triệu chứng là 5,8% (thử nghiệm J-ACT). Tại Việt Nam năm 2012 ở bệnh viện Bạch Mai đã ứng dụng điều trị tiêu sợi huyết bằng thuốc Alteplase liều thấp 0,6 ml/kg bởi nghiên cứu của Mai Duy Tôn, kết quả điều trị cho 66 bệnh nhân thu nhận 51,51% bệnh nhân hồi phục hoàn toàn (mRS 0-1), 57,2% bệnh nhân tái thông được mạch máu não và tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng là 3,04%.
Từ những nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành đánh giá hiệu quả của liệu pháp tiêu sợi huyết cho bệnh nhân nhồi máu não cấp bằng thuốc Alteplase liều chuẩn 0,9 ml/kg nhằm so sánh với liều thấp 0,6 ml/kg xem xét trên 3 khía cạnh : sự hồi phục đột quỵ qua thang điểm mRS, sự tái thông mạch máu não và tỷ lệ biến chứng chảy máu não có triệu chứng.

II. Thực trạng của vấn đề

- Trên thế giới điều trị tiêu sợi huyết bằng thuốc Alteplase cho bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cấp được xem là liệu pháp điều trị quy chuẩn ở trường phái Mỹ, Châu Âu liều 0,9 ml/kg Alteplase được sử dụng rộng rãi qua nghiên cứu NINDS. Tại một số quốc gia châu Á như Nhật Bản, Đài Loan lại sử dụng liều thấp 0,6 ml/kg do lo ngại biến chứng chảy máu não. Chúng ta chờ đợi xem liệu liều thấp hay liều chuẩn sẽ là tối ưu nhất cho bệnh nhân ? Câu hỏi đó sẽ còn đợi chờ vào tương lai bởi các nghiên cứu đa trung tâm, đối chứng ngẫu nhiên. Điều đó phần não sẽ được trả lời bằng nghiên cứu ENCHANTED đang được tiến hành.
- Tại Việt Nam, liệu pháp điều trị bệnh nhân nhồi máu não cấp đến viện trong vòng 4,5 giờ được tiến hành ở nhiều trung tâm đột quỵ não trên toàn quốc. Tuy nhiên, liều thấp 0,6 ml/kg Alteplase được tiến hành ở một số bệnh viện tại Miền Bắc. Tại Bệnh viện Bạch Mai điều trị đột quỵ nhồi máu não bằng liều thấp 0,6 ml/kg được tiến hành từ năm 2012 bởi nghiên cứu của Mai Duy Tôn. Sau đó, đã được áp dụng cho một số bệnh viện tại phía Bắc như : BV Việt Tiệp Hải Phòng, BV TW Thái Nguyên, Bệnh viện TW Quân đội 108…tại Miền Nam, BV Nhân Dân 115 TpHCM điều trị cho bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cấp bằng liều 0,9 ml/kg. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu hiệu quả của liệu pháp điều trị tiêu sợi huyết bằng thuốc Alteplase liều chuẩn 0,9 ml/kg với mục tiêu đánh giá sự tái thông mạch máu não, mức độ hồi phục và tỷ lệ biến chứng chảy máu não có triệu chứng thấp.
Thuận lợi :
+ Nghiên cứu liều chuẩn Alteplase 0,9 ml/kg cho bệnh nhân nhồi máu não cấp được chấp nhận trên thế giới và Bộ Y tế
+ Quy trình điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp bằng liều thuốc Alteplase 0,9 ml/kg đã được thông qua hội đồng khoa học bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Tĩnh.
+ Được bệnh nhân, người đại diện hợp pháp của bệnh nhân đồng ý chấp nhận điều trị.
Khó khăn :
+ Bệnh nhân đến được trong giờ vàng điều trị còn thấp, chỉ khoảng 7-10% bệnh nhân nhồi máu não đến kịp thời.
+ Khả năng tuyên truyền, giáo dục sức khỏe còn kém.
+ Nhận thức của người dân còn nhiều hạn chế

III. Các biện pháp đã tiến hành để giải quyết vấn đề

Phương pháp nghiên cứu :
-  Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu can thiệp
-  Công thức tính cỡ mẫu: n=Z (1-α/2).p.q. F/ D2
Trong đó Z(1-α/2) = 1,96; p1 kết cục tố nếu chỉ điều trị nội khoa đơn thuần, theo nghiên cứu NINDS = 0.26%, p2 là kết cục tốt mong muốn = 0,52, F là lực mẫu 80% với mức ý nghĩa 0,05=7,9, D=p2-p1=0,26
Thay vào công thức, tính n=54, chúng tôi chọn 60 bệnh nhân.

1. Qui trình nghiên cứu

- Thu thập thông tin hành chính
- Bệnh nhân có đột quỵ nhồi máu não cấp.
- Khởi phát < 4,5h, và liên lạc ngay với nhóm tiêu sợi huyết.
- Đánh giá nhanh để loại trừ các bệnh lý khác.
- Kiểm tra đường mao mạch
- Cho bệnh nhân thở oxy duy trì SpO2 > 95%
- Đặt đường truyền cỡ 18 gauge.
- Xét nghiệm: công thức máu, sinh hóa máu, đông máu cơ bản
- Ghi điện tâm đồ
- Nhanh chóng chụp CT/MRI cấp cứu .
- Đánh giá của bác sỹ về lâm sàng.
- Thảo luận các nguy cơ/lợi ích với người đại diện hợp pháp, ký cam giấy cam đoan.
- Xem xét các tiêu chuẩn chỉ định và loại trừ.
- Đánh giá điểm NIHSS và mRS.
- Cân bệnh nhân và tính liều dùng.
- Xem xét kết quả xét nghiệm máu và CT sọ não
- Chuẩn bị bơm tiêm điện, máy theo dõi..

2. Liều dùng Alteplase

-  Mỹ và Châu Âu: liều dùng 0,9 ml/kg, không quá 90 mg.
-  Nhật Bản: liều dùng 0,6 ml/ kg, không quá 60 mg.
-  Chúng tôi dùng liều 0,6-0,9 ml/kg tùy theo tình trạng lâm sàng, điểm NIHSS.
-  Bolus tĩnh mạch 10 % tổng liều trong 1 phút, duy trì 90 % còn lại bằng bơm tiêm điện truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.

3. Theo dõi sau dùng Alteplase

-  Đánh giá triệu chứng thần kinh, HA mỗi 15phút/lần trong khi truyền, sau đó 30phút/lần trong 6giờ và mỗi 1giờ/lần cho đến đủ 24h.
-  Nếu Bn đột ngột thay đổi các dấu hiệu thần kinh, giảm ý thức, đau đầu mới xuất hiện, buồn nôn, nôn, tăng HA đột ngột®dừng truyền ngay lập tức và cho Bn chụp CT sọ não.
-  Nếu HA tâm thu ≥ 180mmHg và HA tâm trương ≥ 105mmHg®theo dõi chặt hơn và điều trị ngay để duy trì HA <185/110mmHg.
-  Không nên đặt sonde dạ dày, sonde tiểu hoặc catheter động mạch trong thời gian truyền thuốc.
-  Chụp lại CT sọ não ở giờ thứ 24 trước khi dùng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu.

4. Kiểm soát huyết áp

- Mục tiêu: HA tâm thu < 185 mmHg. HA tâm trương <110 mmHg
- Nicardipine: bắt đầu 5mg/h, điều chỉnh đến liếu tối đa 15mg/h
- Không dùng thuốc tiêu sợi huyết nếu không kiểm soát HA
- Nguy cơ chảy máu rất cao nếu HA cao

5. Biến chứng của tiêu sợi huyết

- Xuất huyết nội sọ
- Phù mạch máu
- Sốc phản vệ

6. Xử trí biến chứng

6.1. Xuất huyết nội sọ

•    Dừng truyền rtPA
•    Kiểm tra Fibrinogen ngay lập tức và mỗi 6 giờ
•    Sử dụng Plasma tươi đông lạnh nếu không có Cryo (tỉ lệ 1:1)
•    Truyền tiểu cầu nếu thấp

6.2. Phù mạch

•    Khám họng ngay lập tức, tìm kiếm các dấu hiệu phù lưỡi, môi, thanh quản
•    Nếu nghi ngờ phù thanh quản, xem xét đặt nội khí quản, thở máy
•    Dùng các thuốc: Adrenalin khí dung, Methylprednisolon tĩnh mạch

7. Yếu tố tiên lượng thành công

•    Thời gian khởi phát-dùng thuốc: ngắn
•    Tuổi < 70
•    Không có tắc mạch lớn
•    HA < 180/100mmHg
•    CT sọ não ban đầu bình thường
•    Không có tiền sử đột quỵ
Các phương pháp để khắc phục khó khăn trong việc tiếp cận của liệu pháp tiêu sợi huyết:
-  Tăng cường giáo dục truyền thông về sức khỏe qua các phương tiện thông tin đại chúng: sách, báo chí, truyền hình,
-  Giáo dục người dân nhận biết sớm các dấu hiệu đột quỵ (dấu hiệu FAST):
Đột ngột méo miệng, nói ngọng hoặc không nói được
Đột ngột liệt nửa người hoặc tê bì, mất cảm giác nửa người
Đột ngột nhìn mờ
Đau đầu một cách khác thường
-  Phối hợp giữa các bệnh viện, các khoa phòng trong bệnh viện. Đào tạo, hướng dẫn quy trình điều trị bệnh nhồi máu não cấp
-  Thành lập các số điện thoại cấp cứu dành cho bệnh nhân đột quỵ cấp, từ đó rút ngắn thời gian việc được tiếp cận liệu pháp tiêu huyết khối sớm.
-  Thành lập các đội đột quỵ não ở các bệnh viện tuyến huyện, các nhân viện trong đội đó phải được đào tạo sự nhận biết các dấu hiệu sớm của đột quỵ não.
 Các phương pháp đó nhằm đạt được các mốc về thời gian như sau:

IV. Hiệu quả mang lại của sáng kiến

Qua 60 bệnh nhân nhồi máu não cấp được điều trị tiêu sợi huyết bằng thuốc Alteplase đường tĩnh mạch với liều chuẩn 0,9 ml/kg tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Tĩnh chúng tôi thu được kết quả 66,6 % bệnh nhân hồi phục tốt theo điểm mRS 0-1 điểm, tỷ lệ tái thông mạch máu não chiếm 58,3 % bệnh nhân và biến chứng chảy máu não có triệu chứng chiếm 5%, cụ thể như sau: 

1. Đặc điểm chung 

Tăng huyết áp là bệnh lí thường gặp nhất ở các bệnh nhân nhồi máu não trong nghiên cứu của chúng tôi, chiếm 65%.

Đột quỵ do căn nguyên từ tim chiếm số lượng lớn 33%, sau đó là nguyên nhân do xơ vữa mạch máu lớn.

Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận đa số bệnh nhân có dấu hiệ liệt nửa người khi vào viện chiếm 90,9%.

2. Hiệu quả trên lâm sàng của liệu pháp Alteplase đường tĩnh mạch

2.1. Triệu chứng lâm sàng sau điều trị

Sau 7 ngày điều trị, triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân được cải thiện 1 cách có ý nghĩa, tuy nhiên vẫn để lại di chứng liệt nửa người với tỷ lệ lớn 54,6%.

2.2. Diễn biến điểm NIHSS

Mức giảm của điểm NIHSS có ý nghĩa thống kê (p<0,05) ở thời điểm sau 24 giờ, sau 7 ngày và sau 30 ngày.

2.3. Kết quả của bệnh nhân

Mức độ phục hồi chức năng của bệnh nhân sau 3 tháng là 66,7%. Tai biến chảy máu não gặp 3 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 5%.

2.4. Thời gian vào viện

Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đầu tiên của đột quỵ đến khi được truyền rtPA trung bình là 163,0 ± 39,5 phút.

2.5. Tái thông mạch não sau rtPA đánh giá qua siêu âm xuyên sọ

Sự mở thông được mạch não còn nhiều hạn chế ở ĐM não giữa đoạn M1, M2. Tuy nhiên có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đối với mạch máu nhỏ và ĐM não trước, não sau.

2.6. Hiệu quả tái thông mạch máu não sau điều trị tiêu sợi huyết

Có 58,3 % bệnh nhân tái thông được mạch máu não trong đó cũng còn 41,7% bệnh nhân không có sự tái thông mạch.

3. Mốt số biến chứng

Trong số, 60 bệnh nhân chúng tôi ghi nhận có 3 trường hợp có biến chứng chảy máu não sau dùng Alteplase chiếm 5%. Không ghi nhận được biến chứng sốc phản vệ.
Những kinh nghiệm rút ra trong quá trình thực hiện, áp dụng sáng kiến:
-  Chẩn đoán đúng bệnh nhân, tiêu chuẩn về thời gian là quan trọng nhất. Chấm điểm NIHSS sớm để giúp tiên lượng bệnh nhân.
-  Chụp CT sọ não sớm và đọc kết quả sớm. Phối hợp chặt chẽ giữa các chuyên khoa (Cấp cứu, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm).
-  Tuân thủ chặt chẽ quy trình, phác đồ điều trị tiêu sợi huyết Alteplase cho bệnh nhân nhồi máu não cấp.
-  Với những bệnh nhân trên 80 tuổi, đến muộn (trong khoảng 3-4,5 giờ) nên điều trị bằng liều thấp Alteplase để tránh biến chứng chảy máu não.

V. Khả năng ứng dụng và triển khai

-  Phạm vi ứng dụng: xây dựng quy trình, phác đồ điều trị cho các bệnh viện tuyến dưới đủ điều kiện (có máy CT sọ não) để thực hiện liệu pháp tiêu sợi huyết: BV Thành Phố, Kỳ Anh, Hương Sơn.
-  Lĩnh vực sáng kiến: tại các khoa Cấp cứu trong toàn tỉnh
-  Hướng phát triển của sáng kiến:
+ Đem đến liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân đột quỵ cấp trong toàn tỉnh
+ Xây dựng đơn vị đột quỵ hoàn chỉnh trong Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Tĩnh.

VI. Ý nghĩa của sáng kiến

- Đối với phạm vi:
+ Đào tạo, tuyên truyền phương pháp điều trị mới, quy chuẩn về điều trị đột quỵ nhồi máu não, đem lại lợi ích cho bệnh nhân để hướng tới sự hài lòng của người bệnh.
+ Xây dựng các đội cấp cứu đột quỵ não tại các bệnh viện tuyến dưới, thông qua việc đào tào, hướng dẫn cho các nhân viên y tế tuyến cơ sở
- Lĩnh vực áp dụng: Y khoa
- Lợi ích mang lại của sáng kiến:
+ Đem đến sự nhìn nhận về hiệu quả điều trị bệnh nhân nhồi máu não cấp bằng thuốc Alteplase liều chuẩn cho các nhân viên y tế trong bệnh viện và toàn tỉnh.
+ Giảm tỷ lệ tử vong, mức độ tàn phế cho bệnh nhân đột quỵ não từ đó giảm gánh nặng cho bệnh nhân và người nhà người bệnh.
+ Xu hướng đột quỵ não ngày càng trẻ hóa vì thế nó là nỗi ám ảnh cho toàn xã hội. Việc thành công trong điều trị nhồi máu não bằng thuốc Alteplase đã góp phần cải thiện sức lao động của xã hội qua đó đem lại lợi ích thiết thực về kinh tế cho bệnh nhân và gia đình người bệnh.